農薬成分への曝露は、胎盤の酸化ストレスとアポトーシスの増加により不育症を引き起こす：一例

Scientific Reports volume 13、記事番号: 9147 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

私たちは、不育症（RPL）症例における農薬成分、すなわちポリ塩化ビフェニル（PCB）、ディルドリン、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（DDE）、エチオン、マラチオン、クロルピリホスの血漿中濃度を調査し、胎盤酸化ストレス（OS）バイオマーカーとの関連を調べた[一酸化窒素 (NO.)、チオバルビツール酸反応性物質 (TBARS)、還元型グルタチオン (GSH)、およびスーパーオキシド ジスムターゼ (SOD)]、および胎盤のアポトーシス/抗アポトーシス指標 (Bcl-2 およびカスパーゼ-3) を使用して、それらのカットの可能性を評価しました。 RPL ケースを区別するための -off ポイント。 この研究では、101 人の妊婦を以下のグループに分けて募集しました。 G1 [n = 49、対照、正常な妊娠第 1 期妊娠、過去に少なくとも 1 回正常な出産を経験した正常な出産歴がある]、G2 [n = 26、妊娠 24 週以前に中絶を逃した症例 (中絶 3 回未満) がある症例]、およびG3 [n = 26、妊娠 24 週以前に中絶を逃した（中絶 3 回以上）症例]。 血漿中の殺虫剤レベルは、ガスクロマトグラフィー質量分析法によって分析されました。 血漿ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン (HCG)、胎盤 OS、Bcl-2、およびカスパーゼ-3 を、対応する方法とキットで分析しました。 血漿 PCB、DDE、ディルドリン、およびエチオンのレベルは、RPL 症例では正常妊娠よりも有意に高かった (p ≤ 0.001)。 これらのレベルは胎盤 OS およびアポトーシスと正の相関があり、血漿 HCG レベルと負の相関がありました。 また、これらのレベルは、RPL に対するリスクの信頼できるマーカーでした。 マラチオンとクロルピリホスは研究参加者のいずれからも検出されませんでした。 自然発生的な RPL 症例では、農薬が危険因子となる可能性があります。 これらは、胎盤の OS と胎盤のアポトーシスの増加に関連しています。 特に低開発国や発展途上国では、母親がこれらの汚染源にさらされることを減らすために、特別な措置を講じるべきである。

不育症（RPL）とは、妊娠 24 週までに 3 回以上連続して流産することです。 世界中で妊娠を試みているカップルの 2 ～ 3% がこの病気に罹患しています。 これらの症例の約 50 ～ 70% は原因不明です 1。 実際、妊娠は女性にとって敏感な時期であり、この期間中は胎児の健康に悪影響を及ぼす可能性のある有害な環境汚染物質の影響を受けやすくなります2、3、4、5、6。 これらの汚染物質への曝露は、RPL 症例のかなりの割合で危険因子となっています 7、8、9。

これらの汚染物質の多くは、内分泌かく乱物質 (ED) など、内分泌系の機能を混乱させるように作用します。 これらは、免疫代謝や生殖などのさまざまな生物学的プロセスを変更できます10。 妊娠中に ED にさらされると、子癇前症、胎児発育制限 (FGR)、妊娠喪失 (PL)、早産などの悪影響が生じます 2、3、4、5、6。 有機塩素系殺虫剤 (OCP) および有機リン系殺虫剤 (OPP) は ED の例です6、8、10。 OCP には、ポリ塩化ビフェニル (PCB)、ディルドリン、アルドリン、ジクロロジフェニルトリクロロエタン (DDT) およびその誘導体であるジクロロジフェニルジクロロエチレン (DDE) などの多くの化学物質が含まれます。 OPP には、エチオン、マラチオン、クロルピリホスなどのさまざまな化学物質が含まれています11。

現在の研究では、RPL 症例における PCB、DDE、ディルドリン、エチオン、マラチオン、およびクロルピリホスの血漿レベルを調査し、胎盤酸化ストレス (OS) バイオマーカー [一酸化窒素 (NO.)、チオバルビツール酸反応性物質 (TBARS)] との関連性をテストしました。 ）、還元グルタチオン（GSH）、およびスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）]、胎盤アポトーシス/抗アポトーシス指数（BcL-2 およびカスパーゼ-3）を備えています。 また、この研究では、RPL 症例を区別できるこれらの化学物質の血漿レベルの考えられるカットオフポイントも評価しました。

現在の症例対照研究はアシュート大学ウィメンズヘルス病院で実施された。 この研究には、2022年11月から2023年3月までに101人の妊婦が参加した。完全な個人的病歴、病歴、産科病歴が採取され、参加者全員に対して身体的および産科的評価、定期検査、および超音波検査が行われた。 適格な女性は 3 つのグループ (G1、G2、および G3) にグループ化されました。

包含基準: G1: 正常な妊娠第 1 期、正常な産科歴、および過去に少なくとも 1 回の正常な出産経験がある健康な対照群 (n = 49)、G2: 稽留流産と診断され、中絶回数が 3 回未満の症例妊娠 24 週以前に中絶を逃したと診断され、妊娠 24 週までに 3 回以上の中絶歴がある G3 症例（G3; n = 26）12。

除外基準：女性は、全身疾患、または内分泌疾患、子宮の問題、免疫炎症性疾患、染色体異常の可能性（家族歴）、TORCH 感染症などの感染症など、RPL のその他の考えられる原因を示した場合には除外されました13。

EDTA を含むチューブに肘前静脈から 10 ml の血液を採取し、4000 rpm で 10 分間遠心分離し、血漿を -20 °C に維持しました。 分析時には、サンプルを室温まで温めました。 血漿ＨＣＧレベルは、ＨＣＧ ＥＬＩＳＡキット（ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．サンディエゴ、カリフォルニア州９２１９５－３３０８、米国、カタログ番号ＭＢＳ７０４５３１）によって測定した。

農薬分析では、n-ヘキサン (1:1、v/v) をサンプルに添加し、よく混合し、6600 rpm で遠心分離しました (25 °C で 5 分間)。その後、n-ヘキサン層をオートサンプラーに注ぎました。バイアルに移し (1 µL を GC に注入)、ガスクロマトグラフィー質量分析 (GC-MS) で分析しました。

さまざまな種類の PCB、DDE、ディルドリン、エチオン、マラチオン、高純度 (96.0% 以上) のクロルピリホス、メタノール、ヘキサンは、Aldrich の純粋グレード​​でした。

純粋な標準農薬成分 (1000 μg/mL) を使用して標準溶液を調製しました。 そのうちの 1 mg を 1 mL の無水メタノールに溶解しました。 標準溶液は凍結して光を避けて保管し、使用するまで劣化や蒸発の兆候がないか常にチェックしました。 無水メタノールを使用して二次希釈を調製しました。

GC-MS 分析システムには、温度プログラミング機能、スプリットレス インジェクター、キャピラリー カラム、および質量四重極分析検出器 (GC/MS) (7890A/5975B) が装備されています。 ピーク面積と高さの測定には、Agilent Technologies のコンピューター データ システム (MSD ChemStation E.0201.1177) を使用しました。 使用した分析カラムは DB-1701P (30 m × 0.25 mm × 0.25 µm)、Agilent 部品番号 122-7732 でした。

オーブン温度を 60 °C に 0.50 分間設定し、120 °C/分で 140 °C、11 °C/分で 228 °C まで上昇させ、その後 6.2 °C/分で 1 分間 234.22 °C まで上昇させました。 0.25 °C/min で 1 分間 °C まで昇温し、その後 11 °C/min で 5 分間 260 °C まで昇温しました。 注入されたサンプルの量は、スプリットレス モードで 1 μL でした。 インジェクター温度は 250 °C に設定されました。 ヘリウム (99.999%、純度) をキャリア傾斜流として使用し、0.5 mL/min で 10.9 分間、その後 1 mL/min/min から 30 min で 1 mL/min まで流しました。

質量分析計は、4.0 分の溶媒遅延、SIM 取得モード、質量四重極、質量源を 150 °C および 230 °C に保ち、電子衝撃 (70 eV のイオンエネルギー) で動作させました。

10 グラムの胎盤標本を生理食塩水で 3 回、リン酸緩衝液 (PBS) で 2 回洗浄しました。 PBS を吸引した後、溶解溶液 (2 mL) を加え、標本をホモジナイズし、1 時間穏やかに振盪しました。 次に、ホモジネートを 1500 rpm で 10 分間遠心分離し、ライセートをアリコートに分けて – 80 °C で保存し、引き続き使用しました。

総胎盤タンパク質濃度は、Lowry et al.14 の手順に従い、Folin フェノール試薬を使用して測定されました。 胎盤 Bcl-2 およびカスパーゼ-3 レベルは、Invitrogen™ Bcl-2 ヒトサンドイッチ ELISA キットおよびカスパーゼ-3 ヒトインスタント ELISA キット (Thermo Fisher Scientific Inc、A-1030 Vienna、Austria カタログ番号 BMS244-3、およびBMS2012INST、それぞれ）。 レベルは、胎盤組織抽出物中のタンパク質の ng/mg として表されました。

約 5 g の胎盤サンプルを前述のように処理しましたが、ここでは洗浄に PBS の代わりにクレブス・ヘンゼライト緩衝液を使用し、-80 °C で冷凍保存しました。 NO.を測定するために、100 mgの凍結胎盤組織を2 mLのKrebs-Henseleit緩衝液でホモジナイズしました。 NO. 上清中のレベルは化学発光技術によって測定されました15。

胎盤から採取した 20 グラムの標本を生理食塩水で 3 回洗浄しました。 それらを氷冷しながら Tris-HCl 緩衝液 (50 mM、pH 7.0)/1 mM EDTA 中でホモジナイズして 10% (w/v) のホモジネートを作成し、120,000 rpm で 30 分間遠心分離しました。 1 mM のフェニルメタンスルホニルフルオリド (PMSF) を上液に添加し、Paoletti と Mocali によって記載された方法によって直ちに SOD 活性を分光光度法で分析しました 16。ここで、SOD 活性の単位は、NAD の酸化を阻害する酵素の量を指します( P)H は 50% であり、(胎盤組織抽出物中の U/mg タンパク質) として測定されます。

胎盤 GSH 濃度は、Beutler et al.17 によって記載された方法に従って、0.3 M リン酸溶液中のジチオビス-2-ニトロ安息香酸により 412 nm で分光測光的に測定されました。 濃度は、GSH M 吸光係数 13,600 の胎盤組織抽出物中の μM/mg タンパク質として表されました。

4℃で母体の脱落膜を剥ぎ取り、胎盤の中心部分（絨毛）10μmを採取し、微小な断片に切断し、Hepes/Tris緩衝液（10mM、pH7/マンニトール）で数回洗浄した。血液を除去するためにサンプルをホモジナイズし、激しく撹拌し、チーズクロスで濾過した後、PMSF を加え、最終濃度 0.2 mM になるように混合した後、50,000 rpm で 30 分間遠心分離しました。次に、12 mM MgCl2 で処理し、3000 rpm で 15 分間遠心分離して、非 BBM 部分から BBM を分離しました。上清を再度 6000 rpm で 3 分間遠心分離し、ペレットを 4 mL のバッファーに再溶解してバイパスしました。 BBM の純度は、そのマーカーであるアルカリホスファターゼの増強と、他の膜、つまり Na+-K+ ATPase、コハク酸デヒドロゲナーゼ、およびシトクロム-C-レダクターゼに対応する陰性テストを観察することによって評価されました18,19。

脂質過酸化を測定するために、精製BBMを5 mM EDTA/1 mM アスコルビン酸/PMSFの混合物で処理することにより、遷移金属の存在によって触媒されるさらなる反応の阻害を達成した。 TBARS は、Cyanomon et al.20 の手順に従って測定されました。 簡単に説明すると、サンプルをトリクロロ酢酸 (20%)/チオバルビツール酸試薬とともに 100 °C で 10 分間加熱し、その後室温まで冷却し、TBARS を 532 nm で分光測光法で測定しました。

データの処理と検査には SPSS バージョン 26 が使用されました。 データ分布は Shapiro-Wilk 検定を使用してレビューされました。 スチューデントの t 検定と一元配置分散分析 (ANOVA) で連続変数を比較しました21。 カテゴリ変数を比較するためにカイ二乗検定が使用されました。 ピアソン相関 (r) により連続変数間の相関を調べました。 RPL ケースを区別する変数の能力は、受信者動作特性曲線 (ROC) を使用して検査されました22。 p 値 ≤ 0.05 は有意であるとみなされます。

この研究はヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、アシュート大学医学部の治験審査委員会によって承認された[IRB: 17300933]。 研究に参加した女性全員からインフォームドコンセントを得た。

働く母親と、喫煙（積極的/受動的）の履歴があり、殺虫剤、殺虫剤、除草剤への慢性曝露をした母親の割合が、G2およびG1と比較してG3で著しく高いことが判明した（表1）。 母親の年齢と居住地は、研究グループ間で有意差はありませんでした (表 1)。

今回の研究では、研究参加者のそれぞれ49.5%、79.2%、58.4%、60.4%でPCB28、PCB52、PCB118、PCB180が検出されました。 研究参加者の30.7%でDDEとディルドリンが検出され、45.5%でエチオンが検出されました。 それらすべてのレベルは、G2 および G1 よりも G3 で、G1 よりも G2 で有意に高かった (表 2 および図 1)。 HCG レベルに関しては、その逆が観察されました (表 2)。 マラチオンとクロルピリホスは研究参加者のいずれからも検出されませんでした（データは表には示されていません）。

3 つの研究グループにおける血漿ポリ塩化ビフェニル (PCB)、ジクロロジフェニルトリクロロエタン (DDE)、ディルドリン、およびエチオン (μg/L) の平均値の集合バー。

胎盤の GSH、SOD、および Bcl-2 レベルは、G2 および G1 よりも G3 で、G1 よりも G2 で有意に低かった (表 3、図 2 および 3)。 胎盤の TBARS およびカスパーゼ 3 レベルに関しては、その逆が観察されました (表 3、図 2 および 3)。

G2 および G3 における胎盤の一酸化窒素 (NO.)、チオバルビツール酸反応性物質 (TBARS)、グルタチオン (GSH)、スーパーオキシド ジスムターゼ活性 (SOD) の平均を表すクラスター化バー。

G2 および G3 における胎盤 Bcl-2 およびカスパーゼ-3 レベルの平均のクラスター化バー。

PCB、DDT、ディルドリン、およびエチオンの血漿レベルは、胎盤NO、TBARS、およびカスパーゼ-3レベルと正の相関を示しましたが、血漿HCGおよび胎盤GSH、SOD、およびBcl-2レベルと負の相関を示しました（表4）。

表には示されていないが、胎盤Bcl-2レベルは胎盤GSHレベルおよびSODレベルと正の相関があり（それぞれr = 0.830および= 0.983、両方ともp < 0.001）、胎盤NOレベルとは負の相関があった。 および TBARS レベル (それぞれ r = − 0.977 および − 0.763、両方とも p < 0.001)。 胎盤カスパーゼ-3レベルと胎盤GSH、SOD、NO.、およびTBARSレベルとの相関関係に関しては、反対の所見が認められた（それぞれr = - 0.837、-0.964、0.971、および0.831、およびすべてについてp < 0.001）。

不育症症例を検出する血漿 PCB、DDE、ディルドリン、およびエチオン レベルの能力のカットオフ ポイント、AUC、感度、特異度を表 5 および図 4 に示します。

血漿ポリ塩化ビフェニル (PCB)、ジクロロジフェニルトリクロロエタン (DDE)、ディルドリン、およびエチオンの能力に関する受信者動作特性 (ROC) 曲線は、不育症 (RPL) 症例を検出します。

世界中で広く使用され続けているため、多数の禁止されている農薬成分への曝露は避けられません 23、24、25。 これらの成分の発生源には、産業 (可塑剤など)、農業 (殺虫剤や除草剤など)、さらには住宅関連の暴露 (喫煙、殺虫剤、劣化した塗料など) も含まれます 6,26。 これらの汚染物質への曝露は、汚染された食品、水、または吸入によって起こります6。 電子機器廃棄物のリサイクルは、PCB 暴露の主な原因となっています27。 エジプトのナイル川の水サンプルでは、​​許容可能な PCB、特に PCB-138 レベルを大幅に上回っており、継続的な中毒源を示しています 25。

今回の研究では、RPL症例では正常妊娠よりもPCB、DDE、ディルドリン、エチオンのレベルが高く、これらのレベルは胎盤OSおよびアポトーシスのレベルと相関し、血漿HCGレベルと逆相関していることが判明した。 また、これらの化学物質の母体血漿レベルは、RPL 症例を区別する良好または優れた能力 (RPL に対するリスクの信頼できるマーカー) を示しました。

これらの結果は、多くの以前の研究と一致していました3、8、26、27、28。 これらの化学物質は、体の正常な恒常性を破壊し、悪性転換、生殖異常、胎児の発育異常、糖尿病などの重大な健康上の問題を引き起こす可能性のあるEDです26,28。 特に発育初期段階におけるこれらの ED への子宮内曝露は、RPL2、3、8 の増加率を含むいくつかの悪影響を及ぼします。 OCP の悪影響のほとんどは、甲状腺、HCG、性ステロイドなどの多くのホルモンのシグナル伝達カスケードの破壊から生じます6、7、10、24、29、30。 また、それらは体の抗酸化能力を損ない、OS を生成するため、遺伝毒性があります 31。 農薬の成分 (PCB など) の多くは、内因性エストロゲンの作用を妨害し、人間の健康に悪影響を与える異種エストロゲンです。 これらの影響は、子宮内での生活の初期に曝露が発生した場合により危険になります29。

非常に親油性で非分解性であるため、ED は組織 (胎盤など)、体液 (血液や羊水など)、生物学的分泌物 (母乳や精液など) に蓄積し、濃縮されます 5,10。 32. OCP と OPP の場合、胎盤を通過する輸送には、単純な輸送プロセスと能動的な輸送プロセスの両方が含まれます 33,34。

他の OCP と同様に、PCB には胎盤バリアがありません 30。 PCB への慢性的な曝露は生殖能力を低下させ、生殖に逆影響を与えます27。 それらの胎盤レベルは、合胞体栄養芽細胞量の減少、胎盤破壊、および FGR6、10、24、35 に関連しています。 PCB レベルが高い女性は、月経異常、高率の子宮筋腫、自然発生性 PL、多嚢胞性卵巣、および子宮内膜症を示しました 7。

DDE は、農業で利用される OCP の DDT に由来する代謝産物です 36。 DDE には弱いエストロゲン様作用とアンドロゲン作用があり、生殖に影響を与える関連するシグナル伝達カスケードを妨害する可能性があります。 低用量の DDT および/または DDE への慢性曝露は自発的 PL を引き起こすことが報告されており、それらの血清レベルは RPL9、37、38、39 の発生と関連していました。

妊娠中にディルドリンに曝露すると、正常な生殖が妨げられ、胎児の体重に悪影響を及ぼし、骨格異常を引き起こす可能性があります40。

エチオンは有機リン系殺虫剤 (OP) であり、アセチルコリンエステラーゼ酵素の阻害だけでなく、非コリン作動性効果によっても作用します。 OP は細胞毒性があり、細胞の恒常性を損なう可能性があります 41。 これらは主に脂質の過酸化を増加させ、抗酸化能力を低下させることによって OS を誘発します 42。 妊娠中に OP に曝露されると、胎盤内に OP が蓄積され、胎児の成長と発育が妨げられます。 母体尿中のそれらのレベルは、FGR、在胎期間の短縮、および RPL9、43、44 と関連していました。

OS は、フリーラジカルと抗酸化物質のバランスの乱れの結果として発生し、細胞高分子と恒常性に影響を与えます 45。 フリーラジカル (FR) の生成は、内因性要因と外因性要因の両方によって引き起こされる可能性があります。 外因性の誘因には、放射線照射、汚染、喫煙、重金属、農薬への曝露が含まれます46。 正常な妊娠のすべての段階は制御された OS に関連していることに注意してください。 これは、白血球数の増加と、抗酸化物質の増加に伴うフリーラジカルの過剰生成によって発生します47。

OS は RPL 症例で注目されていますが、これらの症例の発症におけるその正確な根底にあるメカニズムはまだ不明です 47,48,49。 これに伴うフリーラジカル生成の増加は、胎盤組織の高分子（DNA、ポリペプチド、不飽和脂肪酸など）にダメージを与え、これらの組織の死を引き起こします47。 ボガバックら。 らは、対照健常群よりもRPL症例の方が有意に高い血漿SODレベルを報告した。 総抗酸化物質の能力に関しては、その逆が観察されました。 彼らは、これらの発見はRPL48の予測因子として使用できると結論付けており、これは私たちの発見と一致しました。

アポトーシスは、胚および胎児の発育のすべての段階において極めて重要な役割を果たします。 栄養膜細胞の成長とアポトーシスのバランスの厳密な制御は、特に着床プロセス中に重要な出来事です。 アポトーシスが栄養膜細胞の増殖を超えると、FGR、子癇前症、早産などの悪い結果が起こります4,50。 我々の発見によれば、アポトーシス/抗アポトーシスタンパク質のバランスの乱れが、RPL51の場合の重要な特徴として認識されています。 環境毒素にさらされると、この障害が発生し、その結果 RPL52 が発生する可能性があります。 農薬は OS を介してアポトーシスを引き起こし、内因性経路 (ミトコンドリアまたは DNA 損傷) および/または外因性経路 (死受容体を介した) への作用を介してアポトーシスを引き起こす可能性があります 34。

自然発生的な RPL 症例では、農薬が危険因子となる可能性があります。 これらは、胎盤の OS と胎盤のアポトーシスの増加に関連しています。 特に低開発国や発展途上国では、母親がこれらの汚染源にさらされることを減らすために、特別な措置を講じるべきである。

賢明な希望に応じて責任著者によって入手可能です。

不育症

内分泌かく乱物質

妊娠喪失

胎児の発育制限

有機塩素系殺虫剤

有機リン系殺虫剤

ポリ塩化ビフェニル

ジクロロジフェニルトリクロロエタン

ジクロロジフェニルジクロロエチレン

酸化ストレス

胎盤の一酸化窒素

チオバルビツール酸反応性物質

胎盤の還元型グルタチオン

胎盤スーパーオキシドジスムターゼ活性

B細胞リンパ腫-2

システインアスパラギン酸プロテアーゼ

トキソプラズマ症、風疹サイトメガロウイルス、単純ヘルペス、HIV

エチレンジアミン四酢酸

ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン

ガスクロマトグラフィー質量分析法

リン酸緩衝液

フェニルメタンスルホニルフルオリド

ブラシ境界膜

デオキシリボ核酸

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医学生化学および分子生物学部、アシュート大学医学部、EL Gammaa Street、アシュート市、71515、エジプト

こちら AH エルバズ & ハリド M. モハニー

産婦人科、医学部、ウィメンズヘルス病院、アシュート大学、アシュート市、71515、エジプト

アーメド・F・アミン

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転載と許可

El-Baz、MAH、Amin、AF、Mohany、KM 農薬成分への曝露は、胎盤の酸化ストレスとアポトーシスの増加により不育症を引き起こす：症例対照研究。 Sci Rep 13、9147 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-36363-2

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受信日: 2023 年 4 月 18 日

受理日: 2023 年 6 月 2 日

公開日: 2023 年 6 月 5 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36363-2

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